原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？还是依然存在？

现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。

原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。¹

▲ 原发灶不明癌：癌细胞已在体内扩散，但原发灶不明

随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤诊疗已经进入了全新的基因组时代。

那么，

在基因组时代下，

原发灶不明癌之谜可以解开？

还是依然存在？

太长不想读版：

基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来管理 CUP 的最佳治疗方法还为时过早。未来，随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步，不同检测手段有机结合、相互补充，将推动 CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。

在美国，原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，以下简称为CUP）将占2019年所有诊断癌症的2％左右（或约31,500例）。总体而言，其发病率估计约为所有肿瘤的 3％至5％，它是发达国家最常见的10种肿瘤之一。尽管多年来诊断为CUP的癌症比例已经下降，但这些恶性肿瘤仍然难以治疗，并且预后通常较差。²

大多数诊断为CUP的患者存在转移性疾病，通常发生在肝脏，肺部，骨骼和淋巴结中。通过尸检发现的大多数CUP患者的原发灶肿瘤不到 1cm（无法通过现有技术检出），目前还不能确定导致癌症从如此小的部位扩散或传播的机制。³

研究人员在对尸检研究结果的全面审查中，发现 844例 原发灶不明癌的病例中，73%的病例在尸检后能确定原发肿瘤的解剖学起源。原发灶的部位最常见于肺部（27％），胰腺（24％），肝胆系统（8％）和肾脏（8％），其他部位位于肠道，生殖系统和胃部等。⁴

▲ 原发灶不明癌患者的尸检结果

临床肿瘤诊断技术在过去几十年中有了很大的改进与提高，但是，原发灶不明癌（CUP）的起源鉴定还是临床挥之不去的问题，如果能够明确肿瘤的原发部位，有助于临床医生制定针对性的治疗方案，同时缓解患者的消极情绪。

研究发现，转移灶肿瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，因此提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征。

因此，根据这一原理，有些公司或研究人员开发了基因表达谱（Gene Expression Profiling ，以下简称为GEP）的方法来鉴定肿瘤原发部位（临床研究使用最多的是用RT-PCR法检测92个基因的表达谱情况，准确率达到87%⁵，CancerTYPE ID; bioTheranostics, San Diego, CA），并通过NGS基因检测技术寻找特异基因突变的可用靶向药物，进而帮助指导患者的临床治疗决策。

▲ 原发灶不明癌的已上市GEP产品

在许多临床研究中，GEP检测（也称为分子癌症分类器检测）已经显示出比免疫组化（IHC，不同类型的细胞表达不同的蛋白标志物，并且表达强度不同）染色更准确鉴定原发性癌症类型的优势，在某些情况下，这些鉴定结果允许对CUP患者使用特异性的基因突变靶向治疗，而不是无效的经验性化疗。（对于大多数CUP患者，推荐的治疗包括经验性化疗，通常采用紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案）

▲ 原发灶不明癌的IHC鉴别诊断标志物

1是什么让这些肿瘤（原发灶不明癌）难以诊断？

① 可能原发肿瘤很小，生长缓慢，通过现有的影像学或其他检测技术检测不能发现；

② 转移的肿瘤细胞可能改变了外观，因此可能不再像原发部位的肿瘤（即分化差或未分化）；

③ 原发灶被人体的自身免疫系统消除了；

④ 原发肿瘤在手术中被切除，而医生并不知道这是肿瘤（未做组织学检查）。

2为什么要鉴定肿瘤原发部位？有什么意义？

① 原发灶不明癌的治疗主要以经验性化疗为主，患者预后普遍较差，所以需要明确原发部位；

② 准确地了解肿瘤原发部位及组织类型，即可按照原发肿瘤的类型进行治疗，有助于医生选择最合适的治疗方案；

③ 病人可受惠于：减少重复的检测、检查、影像、活检等；有机会进入适当的临床试验；评估癌症的家族风险。

3FDA有批准组织溯源基因检测产品吗？

有的，美国食品和药物管理局（FDA）唯一批准的就是CGI公司的组织起源检测产品： Tissue of Origin^®（Pathwork），它是可医疗报销的基因检测产品。⁶

▲ CGI官网：FDA唯一批准的组织溯源产品

 Tissue of Origin^® （TOO）是一种基于微阵列的基因表达临床检测，通过分析肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织基因组信息识别肿瘤起源。这种检测可作为转移性、低分化或未分化癌症分类的参考。TOO检测2000个基因，涵盖15种最常见的肿瘤类型（58种亚型，90%的实体瘤）。

▲ TOO的检查流程

4组织可以溯源，血液是否也可以？

2019年5月14日，GRAIL公司宣布，该公司开发的基于NGS技术的液体活检测试获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。

同时，在2019 ASCO年会上，GRAIL公司公布使用甲基化技术优化的NGS液体活检测试在检测癌症并且判断其组织起源方面的表现。公布的摘要显示：这一液体活检在166名患者的血样中能够以87%的准确性判断出肿瘤的组织起源。判断乳腺癌的准确率达到96%，肺癌为88%，肝癌为90%，胰腺癌为100%。⁷

所以，现在通过组织和血液均可以判断肿瘤的组织起源，并且准确率较高。

5原发灶不明癌之谜是否依然存在？

目前尚缺乏证据来证明GEP检测后可以改善肿瘤患者的生存率，现在，还需要更多来自多中心临床大型试验的数据来描述CUP亚型，并衡量分子分析和基因位点特异性治疗对患者预后的影响。⁸

这意味着，

至少目前，

CUP在临床来说仍是个谜！

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）CUP 临床实践指南小组对 NCT00737243 的临床研究结论显示：使用分子检测的临床益处仍未确定，尚缺乏可靠的结果数据。（CUP研究的首席研究员 John D. Hainsworth 医师表示，由于没有大规模的随机试验，该小组的怀疑是可以理解的）⁸

2018年ASCO的《未知原发部位癌症：精准医疗时代的新治疗范式》建议，仅使用全面的分子谱分析结果来管理CUP的最佳治疗方法还为时过早。在实践中，分子分析尚未提供明确的指导。CUP的治疗，必须将大量线索放在一起，识别各种疾病表型以及病理学和影像学得出一个合适的假定原发灶并根据它来进行治疗，它要求你在患者的临床病史和表型中进行大量的搜索。³

日本研究人员最近公布了一项随机试验（UMIN000001919）的结果，该试验显示GEP指导的部位特异性治疗并未改善生存率。

II期多中心试验比较了位点特异性治疗与卡铂和紫杉醇（PC）经验治疗的结果，随机分配了130名患者。通过微阵列分析对101名可评估的先前未治疗的患者进行分子谱分析。该研究发现，针对特定治疗的1年生存率较低，为44.0％，而经验性PC治疗为54.9％（P=.264）。

针对特定部位治疗的中位OS和PFS分别为 9.8个月 和 5.1个月，而经验性PC治疗的中位OS和PFS分别为 12.5个月 和 4.8个月。⁹

基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来管理CUP的最佳治疗方法还为时过早。未来，随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步，不同检测手段有机结合、相互补充，将推动 CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。

附：

中国的一项“组织起源指导治疗不明原发性癌症患者”的试验（NCT03278600）正在进行，该试验通过一个90基因 panel 对组织进行起源分析，计划招募172名参与者。¹⁰

▲ 组织起源指导治疗不明原发性癌症患者

参考资料：

1.陈金影，徐清华，原发灶不明转移癌的临床诊断，分子诊断与治疗杂志 2016 年 3 月 第8卷 第2期

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Occult Primary, version 2.2019. National Comprehensive Cancer Network website. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf. Published January 23, 2019. Accessed June 10, 2019.

3.Hainsworth JD, Greco FA. Cancer of unknown primary site: new treatment paradigms in the era of precision medicine. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:20-25. doi: 10.1200/EDBK_100014.

4.Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007;43(14):2026-2036. doi: 10.1016/j.ejca.2007.06.023.

5.Erlander Mark G,Ma Xiao-Jun,Kesty Nicole C et al. Performance and clinical evaluation of the 92-gene real-time PCR assay for tumor classification.[J] .J Mol Diagn, 2011, 13: 493-503.

6.https://www.cancergenetics.com/laboratory-services/specialty-tests/too-tissue-of-origin-test/tissue-of-origin-faqs/

7.GRAIL Announces Positive New Data with Multi-Cancer Early Detection Blood Test from CCGA Study. Retrieved May 31, 2019, from https://grail.com/press-releases/grail-announces-positive-new-data-with-multi-cancer-early-detection-blood-test-from-ccga-study/

8.https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-13/primary-cancer-mysteries-persist-even-in-the-genomic-era

9.Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, et al. Randomized phase II trial comparing site-specific treatment based on gene expression profiling with carboplatin and paclitaxel for patients with cancer of unknown primary site. J Clin Oncol. 2019;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771.

10.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03278600

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